Psychopharmacologie de l'anxiété

Rappel: Un grand merci au Dr Sylvain Bartolami pour son aimable autorisation d'utilisation de contenu ainsi que de ses illustrations dont il est l'auteur, que l'on peu retrouver sur le site SCHWANN.

       

 I. Le récepteur GABA-A et les benzodiazépines 

L'anxiété étant une hyperactivité neuronale, le GABA est un neuromédiateur de choix à utiliser comme moyen de contrôle de cette pathologie puisque c'est le principale neurotransmetteur (NT) inhibiteur.

L'usage des agonistes du GABA étant trop toxique (coma), d'autres ligands du récepteur ont été développés : les benzodiazépines qui sont parmi (si ce n'est les) meilleurs anxiolytiques et agissent comme modulateur des récepteurs GABA-A.

I.1>Récepteur GABA-A

Il est présent à concentration maximale dans le cortex, le système limbique et le cervelet. C'est une macromolécule complexe formée de 5 sous unités et qui possède 6 sites de liaisons pour diverses molécules sur la face extracellulaire.

Ces sites secondaires régulateurs sont :
- un site pour les benzodiazépines
- un site pour les barbituriques
- un site pour les convulsivants
- un site pour les stéroïdes
- un site pour l'alcool

=>Fonctionnement réduit sous action de la CCK.

=>Récepteur ionotropique permanent au Cl-.

=>Concentration maximale dans le cortex, le SL.

Protéine transmembranaire complexe possédant 6 sites de liaison dur sa face extracellulaire.

-1 site primaire pour le neurotransmetteur GABA

-5 sites secondaires pour mes molécules modulatrices de l'effets du GABA= sites régulateurs de la perméabilité au Cl-.

I.2> Fonctionnement du récepteur GABA-A

Fixation du GABA sur le site primaire et donc ouverture du canal chlore

Entrée d'ions Cl- dans le neurone qui l'hyperpolarise (le neurone devient négatif) et donc il va y avoir inhibition du neurone.

L'importance de l'entrée de Cl- est modulée par la liaison supplémentaire de molécules modulatrices sur les sites secondaires régulateurs.

Seule la fixation de GABA sur son site primaire permet l'entrée de Cl-.  

Un modulateur « positif » (tel les barbituriques) augmente la perméabilité au Cl- et donc augmentation de l'inhibition GABA: Effet anxiolytique

Un modulateur « négatif » (tel les convulsivants) qui baisse la perméabilité au Cl- et donc baisse de l'inhibition GABA: Effet anxiogène.

L'origine et la nature des modulateurs sont diverses:

- endogènes ou exogènes

- anxiolytiques ou anxiogènes.

II. Les différentes benzodiazépines

Modulateurs les plus puissants de l'inhibition GABAergique

soit endogènes (cerveau) soit exogènes (de synthèse).

Agonistes: augmentent la perméabilité chlore donc augmente l’inhibition de GABA. Sont anxiolytiques, produits de synthèse et produit par le cerveau.

Agonistes inverses: baissent la perméabilité au chlore donc baisse l'inhibition GABA, sont anxiogènes, produits par le corps.

Antagonistes: bloquent le site secondaire, sans effet sur l'efficacité du GABA, sont des ligands neutres (flumazénil), empêchent l'action des agonistes et des antagonistes inverses. Ils ont malgré tout un effet thérapeutique même s'ils n'agissent pas sur la transmission GABAergique.

Selon le type de modulateur qui vient jouer en plus du GABA on aura une inhibition du Chlore (hyperpolarisation) plus ou moins accrue.

La ligne de référence est obtenue quand on a le GABA seul, ou en présence des antagonistes (+ agonistes ou agonistes inverses, peu importe ça marche pas à cause des antagonistes).

II.1> Les Benzodiazépines endogènes

Elles sont naturellement produite par le cerveau comme par exemple :

la bêta-carboline: agoniste inverse (anxiogène)

DBI: agoniste inverse (anxiogène)

Endozépines: agonistes (anxiolytiques)

Fonction physiologique possible: Moduler l'effet inhibiteur du GABA afin de lui donner une plus grande finesse d’action dans des processus neurophysiologiques.

Anxiété: il est bien possible que l' équilibre entre les agonistes et les agonistes inverses soit perturbé( prédominance des agonistes inverses).

Alors baisse de l'inhibition de GABA induisant une hyperactivité des systèmes à neurotransmetteurs excitateurs.

II.2> Les benzodiazépines thérapeutiques

Exemple : un antagoniste peut agir et produire un effet anxiolytique en s'opposant à l'effet anxiogène des agonistes inverses. Et de manière plus secondaire les antagonistes seront utilisées pour le sevrage aux benzodiazépines.

Autre effet: ils peuvent utile en cas de surdosage de benzodiazépines, overdose...

Ils vont rétablir un déséquilibre et revenir à une inhibition GABAergique normale.

III. La piste sérotoninergique

Hyperfonctionnement sérotoninergique dans le TOC

Chez l'animal: baisse de neurotransmission 5 HT est anxiolytique

III.1> Données anatomiques

Dans le raphé, il y a des axones projetant sur le cortex et le SL.

La libération de 5HT fluctue selon l'exposition à des stress inducteurs d'anxiété

Fibres collatérales régulent l'activité des neurones :

Les neurones du raphé ont leurs axones principaux libérant de la sérotonine au niveau du SL et Cortex et cette libération pourrait contribuer au trouble anxieux.

Mais aussi leur branche collatérale vient former une collatérale inhibitrice.

III.2> Les récepteurs de la sérotonine

On retrouve 4 types de récepteurs dans le système « raphé-cortex-SL »

5HT1: métabotropiques, ouverture de canaux K+ :

- auto-récepteur présynaptique donc diminue la libération de 5HT

- postsynatique dans cortex, raphé (collatérales) et SL.

Hyperpolarisant => Anxiolytique

5HT2, 3 et 4: postsynaptique dans cortex et SL :

- 5HT2 et 4 métabotropiques, fermeture canaux K+

- 5HT3 sont ionotropique, ouverture canaux Na+

Dépolarisant => anxiogène

III.3> Les médicaments spécifiques des systèmes sérotoninergique 

- agonistes des récepteurs inhibiteurs 5HT1

Ils stimulent spécifiquement 5HT1 et diminuent la libération 5HT au niveau du cortex et du SL

Baisse activité des neurones du raphé (action des collatérales).

Peu d'effets indésirables mais efficacité thérapeutique contestée 

- antagonistes des récepteurs excitateurs 5HT2 et 5HT3

Bloquent ces récepteurs excitateurs du cortex et du SL. Effet anxiolytique.

- les IRSS

La sérotonine est libérée dans la fente synaptique dès qu’un PA arrive puis fusion avec les vésicules puis libération de la 5HT qui va se fixer sur les récepteurs. Il y a un système de nettoyage (enzymes, recapture par un transporteur qui va stocker à nouveau la sérotonine dans des vésicules).

=>Les IRSS agissent sur ce système et font stagner la sérotonine dans la fente synaptique mais aussi le recyclage n'est plus alors au bout d'un moment on va avoir un stock de sérotonine dans la présynapse diminuée.

Cette augmentation de quantité de sérotonine dans la sérotonine n'est pas anxiogène car les IRSS sont plus efficace dans le raphé que dans le cortex.

En début de traitement, la sérotonine s'élève essentiellement dans le raphé et active les récepteurs inhibiteurs 5HT1. Et l'activité électrique baisse ainsi que la libération de 5HT.

=> En cours de traitement, la 5HT s'accumule dans le raphé, le cortex et le SL.

Donc maintien de l'inhibition via 5HT1 qui masque l'activation des autres récepteurs excitateurs lié à l'accumulation de 5HT dans le cortex et le SL.

=> Désensibilisation des récepteurs excitateurs 5HT2, 3 et 4.

Puis quand trop de 5HT on a de l'anxiété, car ça provoque une désensibilisation des récepteurs et donc retour à la normale.

III.4> Les effets secondaires

Ils existent pour tous les médicaments psychotropes (Benzodiazépines, IRSS) et peuvent en limiter l'utilisation selon la sensibilité du patient.

IV. Stratégies thérapeutiques combinées 

Combinaison de psychothérapie et chimiothérapie donne de meilleurs résultats. L'une sans l'autre = fréquents échecs.

IV.1>Chimiothérapies

- Agoniste Benzodiazépines, antagonistes Benzodiazépines

- IRSS, agoniste 5HT1

- Autres: tricycliques et IMAO

III.2> Psychothérapies
- Comportementales: exposition aux stimuli craints pour s'en désensibiliser, progressive ou implosive
- Cognitive: maîtrise de l'anxiété
- Hypnose: SPT, prise de distance vis à vis du trauma

- Psychanalyse

V. Schéma récapitulatif